圍攻“不死癌癥” 紅斑狼瘡

近期，不死癌癥上海女子沙白因患系統性紅斑狼瘡（SLE）、圍攻在瑞士選擇安樂死的紅斑事件傳播甚廣，也引起人們對這一疾病的狼瘡關注。

SLE是不死癌癥一種自身免疫性疾病，即人體免疫功能異常活化，圍攻免疫細胞功能異常，紅斑攻擊身體的狼瘡各個器官，最終致使多器官出現損害；患者出現的不死癌癥臨床癥狀、病程和疾病的圍攻嚴重程度可能各不相同，男女發病比例約為1:9。紅斑SLE患者通常需要終身治療，狼瘡因此這種病也被稱為“不死癌癥”。不死癌癥

目前，圍攻SLE病因尚未完全明確，紅斑通常認為是多種因素相互作用的結果，也沒有根治的方法，但學術界和產業界一直在努力。在2024年10月的最后一周，關于SLE的發病機制、治療新靶點和在研藥物取得了數個突破性進展。

2024年10月29日，清華大學生命學院和免疫所的劉萬里等研究團隊在《免疫學》（Immunity）發表論文Progressive polyadenylation and m6A modification of Ighg1 mRNA maintain IgG1 antibody homeostasis in antibody-secreting cells，揭示紅斑狼瘡發病新機制，并提出治療的新靶點。

研究團隊發現，IgG1（血清免疫球蛋白G亞類，是血清中的主要抗體）重鏈轉錄物（Ighg1）mRNA的逐漸加尾和m6A（N6-腺苷酸甲基化）修飾在ASC（抗體分泌細胞）中對IgG1抗體的穩態維持至關重要；另外還發現了一個此前未被研究的剪接中間體（Intermediate Ighg1），揭示其為受到m6A修飾的主要的Ighg1亞型。m6A修飾和YTHDF1（YTH N6-甲基腺苷 RNA 結合蛋白 1）的核定位均是維持ASCs中高Ighg1轉錄本豐度的關鍵因素，Ighg1與YTHDF1共同形成類似核糖核蛋白（RNP）顆粒的結構。該結構的形成和維持對IgG1抗體穩態有至關重要的作用。

在探索上述分子細胞免疫學基礎機制的臨床價值中，研究團隊發現YTHDF1在SLE患者的ASCs中表現出過表達的特征；并通過小鼠SLE模型實驗發現，阻斷YTHDF1與m6A的相互作用能夠有效緩解SLE癥狀，減少自身抗體的產生，顯示出YTHDF1-m6A通路作為SLE治療靶點的巨大潛力。

基礎研究的突破，為SLE在內的自身免疫疾病的精準治療提供了新方向。目前SLE的臨床治療依賴于長期服用免疫抑制劑和激素藥物，盡管全球已上市多款靶向治療藥物，但其療效有限。上述論文發表的同一天，藥企對于SLE新藥的研發有新動作。

10月29日，葛蘭素史克（GSK）宣布收購中國生物醫藥公司恩沐生物(Chimagen Biosciences) 的在研管線CMG1A46，代價是3億美元的預付款，以及額外總計5.5億美元的里程碑付款。GSK計劃開發和商業化CMG1A46，重點是B細胞驅動的系統性紅斑狼瘡（SLE）、狼瘡性腎炎